Saturación de oxígeno del tejido regional cerebral para guiar el suministro de oxígeno en recién nacidos prematuros durante la transición inmediata después del nacimiento (COSGOD III): ensayo clínico multicéntrico aleatorizado de fase 3

Jan 22, 2024

ObjetivoInvestigar si la monitorización de la saturación de oxígeno del tejido cerebral mediante espectroscopia de infrarrojo cercano, además de la monitorización de rutina combinada con pautas de tratamiento definidas durante la transición inmediata y la reanimación, aumenta la supervivencia sin lesión cerebral de los bebés prematuros en comparación con la atención estándar sola.

DiseñoEnsayo de fase 3 multicéntrico, multinacional, aleatorizado y controlado.

Configuración11 unidades terciarias de cuidados intensivos neonatales en seis países de Europa y Canadá.

Participantes 1.121 mujeres embarazadas (<32 semanas de gestación) fueron examinadas prenatalmente. El resultado primario se analizó en 607 de 655 recién nacidos prematuros asignados al azar: 304 recién nacidos en el grupo de espectroscopia de infrarrojo cercano y 303 en el grupo de control.

IntervenciónLos recién nacidos prematuros fueron asignados aleatoriamente a atención estándar (grupo de control) o atención estándar más monitorización de la saturación de oxígeno cerebral con una pauta de tratamiento específica (grupo de espectroscopia de infrarrojo cercano) durante la transición inmediata (primeros 15 minutos después del nacimiento) y la reanimación.

Medida de resultado principal El resultado primario, evaluado mediante mortalidad por todas las causas y ecografía cerebral seriada, fue una combinación de supervivencia sin lesión cerebral. La lesión cerebral se definió como cualquier hemorragia intraventricular o leucomalacia periventricular quística, o ambas, a la edad equivalente a término o antes del alta.

Resultados La saturación de oxígeno del tejido cerebral fue similar en ambos grupos. 252 (82,9%) de 304 recién nacidos (edad gestacional media 28,9 (rango intercuartil 26,9-30,6) semanas) en el grupo de espectroscopia de infrarrojo cercano sobrevivieron sin lesión cerebral en comparación con 238 (78,5%) de 303 recién nacidos (28,6 (26,6-30,6) ) semanas) en el grupo de control (riesgo relativo 1,06; intervalo de confianza del 95%: 0,98 a 1,14). Murieron 28 recién nacidos (grupo de espectroscopia de infrarrojo cercano 12 (4,0%) versus grupo de control 16 (5,3%): riesgo relativo 0,75 (0,33 a 1,70).

Conclusión La monitorización de la saturación de oxígeno del tejido cerebral en combinación con intervenciones específicas en recién nacidos prematuros (<32 semanas de gestación) durante la transición inmediata y la reanimación después del nacimiento no dieron como resultado una supervivencia sustancialmente mayor sin lesión cerebral en comparación con la atención estándar sola. La supervivencia sin lesión cerebral aumentó un 4,3% pero no fue estadísticamente significativa.

Registro de pruebaClinicalTrials.gov NCT03166722.

El período de transición fetal-neonatal inmediato es un proceso fisiológico complejo que abarca el inicio de la respiración espontánea, la aireación pulmonar y el cambio de la circulación intrauterina a la extrauterina. Alrededor del 10% de los recién nacidos requieren asistencia respiratoria, incluido oxígeno suplementario, inmediatamente después del nacimiento.1 En las pautas de reanimación neonatal, los objetivos recomendados para guiar la asistencia respiratoria y la titulación de la fracción inspirada de oxígeno después del nacimiento en comparación con la saturación arterial de oxígeno (SpO2) se derivan de niveles saludables de oxígeno. bebés que respiran espontáneamente.23 Un análisis reciente de participantes individuales de bebés prematuros (<32 semanas de gestación) informó que solo el 23% cumplió con estos objetivos de SpO2, y el riesgo de hemorragia intraventricular y muerte aumentó en aquellos que no lo hicieron.4

Después del inicio de la respiración espontánea, la presión parcial de oxígeno aumenta rápidamente y el suministro de oxígeno al tejido cerebral normaliza la saturación de oxígeno del tejido regional cerebral (crSO2) más rápidamente que la de SpO2.56 Este suministro preferencial de oxígeno al cerebro sugiere un aumento del flujo sanguíneo cerebral. durante los primeros minutos después del nacimiento.78910 Estudios observacionales en salas de parto informaron que los valores de crSO2 en bebés prematuros que experimentaron hemorragia intraventricular1112 fueron significativamente más bajos durante los primeros 15 minutos después del nacimiento en comparación con los recién nacidos sin lesión cerebral,1314 mientras que los niveles de SpO2 de estos recién nacidos alcanzaron los objetivos y fueron comparables a los de los recién nacidos sin lesión cerebral. En el ensayo de fase I/II COSGOD, centrarse en la crSO2 utilizando pautas de tratamiento clínico específicas durante el período de transición inmediato (primeros 15 minutos) después del nacimiento, además de la monitorización de rutina (SpO2 y frecuencia cardíaca), logró una reducción relativa del 55,4% en la carga de hipoxia cerebral dentro de los primeros 15 minutos.15 Sin embargo, los efectos de la monitorización de crSO2 con intervenciones específicas durante el período de transición neonatal sobre los resultados clínicamente relevantes siguen siendo desconocidos.16

Investigamos si dirigirse a la crSO2 mediante pautas de tratamiento clínico específicas durante el período de transición inmediato, además de la monitorización de rutina (SpO2 y frecuencia cardíaca), tiene un efecto sobre la mortalidad y la lesión cerebral en recién nacidos prematuros (<32 semanas de gestación).17 Nuestra hipótesis fue que la crSO2 además de la monitorización de rutina con pautas de tratamiento definidas durante la transición inmediata y la reanimación, en comparación con la monitorización de rutina y la atención estándar sola en bebés prematuros, aumentaría la supervivencia sin lesión cerebral.

Para este ensayo clínico de fase 3, aleatorizado, multicéntrico y multinacional, reclutamos bebés de 11 unidades de cuidados intensivos neonatales en Europa y Canadá desde el 1 de octubre de 2017 hasta el 30 de octubre de 2021. Se obtuvo el consentimiento informado de los padres por escrito para todos los bebés participantes: prenatalmente en nueve centros europeos. y posnatalmente en un centro europeo (Trieste) y en Canadá (consentimiento diferido).

Los recién nacidos prematuros eran elegibles para su inclusión en el estudio si nacían antes de las 32 semanas completas de gestación. Los criterios de inclusión fueron el consentimiento informado por escrito de los padres (para mediciones y análisis en centros con consentimiento prenatal y para análisis en centros con consentimiento diferido) y la decisión de proporcionar soporte vital completo. Los criterios de exclusión fueron malformaciones congénitas graves, incluidas las del cerebro, el corazón o los pulmones, o la presencia de lesión cerebral prenatal. Para cada recién nacido incluido, recopilamos información sobre el historial médico prenatal, el historial de nacimiento y datos sobre las intervenciones durante el período de transición inmediato.

Los recién nacidos fueron asignados al azar antes del nacimiento al grupo de espectroscopia de infrarrojo cercano o al grupo de control utilizando un servicio de aleatorización basado en la web (https://www.randomizer.at/random/) y un tamaño de bloque de 10. La proporción de asignación fue 1 :1 y los recién nacidos se estratificaron según el sitio del ensayo. Para los nacimientos múltiples, asignamos al azar solo al primer recién nacido porque la inclusión de dos recién nacidos inmediatamente después del nacimiento y durante la reanimación no fue factible debido a la disponibilidad de personal y dispositivos de investigación.

La secuencia de asignación permaneció oculta durante todo el ensayo. El equipo de reanimación estaba enmascarado al crSO2 en el grupo de control (un miembro del equipo de investigación estuvo presente durante el período de medición de 15 minutos y cubrió el monitor de espectroscopia de infrarrojo cercano o apagó el monitor). Se hicieron esfuerzos para enmascarar al equipo clínico en la unidad de cuidados intensivos neonatales, especialmente para evitar registrar el grupo de asignación en el historial del recién nacido. La asignación de grupos se ocultó durante el análisis estadístico.

Se utilizó oximetría de pulso para controlar la SpO2 y la frecuencia cardíaca y, opcionalmente, se realizó una electrocardiografía de acuerdo con las pautas locales. El sensor de oximetría de pulso se aplicó en la palma o muñeca derecha del recién nacido y los electrodos de electrocardiografía en el pecho. El sensor crSO2 se aplicó dentro de los tres minutos posteriores al nacimiento y continuó hasta el minuto 15 después del nacimiento utilizando un sensor neonatal conectado a un monitor de oxímetro cerebral/somático Invos 5100 (Medtronic, Minneapolis, MN). El sensor de espectroscopia de infrarrojo cercano se colocó en el lado izquierdo de la frente del recién nacido y se aseguró con una gorra o una venda elástica autoadhesiva. Los equipos de reanimación fueron capacitados para aplicar los sensores de espectroscopia de infrarrojo cercano, interpretar los valores de espectroscopia y los objetivos de crSO2 y aplicar las intervenciones de prueba. En el grupo de intervención, los objetivos de crSO2 para cada minuto se mostraron en el campo de visión de los proveedores de atención médica durante la reanimación. Un miembro del equipo de investigación documentó los valores de crSO2 para cada minuto, ya sea durante la reanimación (grupo de espectroscopia de infrarrojo cercano) o desde el almacenamiento del dispositivo después de la reanimación (grupo de control).

Todas las intervenciones en la sala de partos (excepto la focalización de crSO2 en el grupo de espectroscopia de infrarrojo cercano) se realizaron de acuerdo con las pautas del hospital local y las pautas de reanimación neonatal.23

Durante el período de estudio, el objetivo de SpO2 debía realizarse de acuerdo con las pautas hospitalarias locales y las pautas de reanimación neonatal publicadas,23 por lo que el objetivo de SpO2 debía ser independientemente de las pautas locales para estar al menos entre el percentil 10 y el 90 de los rangos de referencia publicados. 18 Como era habitual en todos los centros participantes, el límite local inferior de SpO2 se fijó como objetivo de acuerdo con las directrices de reanimación.23

Si la SpO2 permanecía percentil 1018 o por encima del límite inferior local durante >60 segundos, o si la SpO2 era > percentil 90,18 la FiO2 se reducía entre un 10 y un 20 % o se ajustaba la asistencia respiratoria en consecuencia.

La monitorización de CrSO2 fue visible para el equipo clínico con el mismo objetivo de SpO2 que en el grupo de control. Si la SpO2 permanecía entre los percentiles 10 y 90 y dentro de los límites locales, y la crSO2 era percentil 1013 durante >60 segundos o si crSO2 era > percentil 90,13 la FiO2 se reducía entre un 10 y un 20 % o se ajustaba la asistencia respiratoria en consecuencia. Si había antecedentes de pérdida de sangre o signos clínicos de pérdida de sangre, se consideró la administración de líquidos intravenosos (10 ml/kg).23

El resultado compuesto primario fue la supervivencia sin lesión cerebral, evaluada mediante mortalidad por todas las causas y mediante ecografía cerebral, el método de evaluación de rutina en todos los sitios. La lesión cerebral se definió como cualquier grado de hemorragia intraventricular o leucomalacia periventricular quística. El equipo local realizó una ecografía cerebral según la atención clínica de rutina a las 2-24 horas (opcional), 2-5 días, 6-8 días, 12-16 días y antes del alta o a la edad equivalente a término, dependiendo de lo que ocurriera primero.

Las medidas de resultado secundarias fueron componentes individuales del resultado primario (mortalidad y lesión cerebral), infección o sepsis comprobada por cultivo, enterocolitis necrotizante, displasia broncopulmonar, retinopatía del prematuro y conducto arterioso persistente que requirió intervención. Se revisó el historial médico de cada recién nacido para evaluar los resultados secundarios.

Los datos se ingresaron en una base de datos central (Informática, Estadística y Documentación Médica, Universidad Médica de Graz, Austria) utilizando un formulario electrónico estándar de informe de casos basado en la web. La entrada de datos era responsabilidad de los investigadores locales, y en cada sitio del ensayo un comité de seguimiento externo designado localmente supervisó el flujo de datos de acuerdo con los principios de buenas prácticas clínicas. Un comité independiente de seguimiento de la seguridad de los datos revisó los datos después de la inclusión del 20% de los recién nacidos. Esto se hizo para evaluar la seguridad y eficacia (variables de resultado primarias y secundarias) de la intervención con una relación cierta o probable con el oxímetro de espectroscopia de infrarrojo cercano cerebral o la aplicación de las pautas de tratamiento.

A partir de nuestro cálculo del tamaño de la muestra, determinamos que sería necesario inscribir a 329 recién nacidos en cada grupo para proporcionar un poder del 80% para detectar una diferencia del 10% de aumento en la supervivencia sin lesión cerebral (65% en el grupo de control frente a 75% en el grupo cercano). grupo de espectroscopia infrarroja), considerando un nivel de significancia del 5%. Suponiendo una tasa de abandono del 10%, planeamos inscribir a un total de 724 recién nacidos. El cálculo del tamaño de la muestra se basó en datos de dos centros europeos (Universidad Médica de Graz, Austria, y Centro Médico Erasmus, Rotterdam, Países Bajos) y un centro canadiense (Hospital Royal Alexandra, Edmonton, Canadá). En estos centros, el porcentaje de recién nacidos que sobrevivieron sin lesión cerebral osciló entre el 56% y el 77%, con un promedio del 65%.

Para investigar la hipótesis principal de si la frecuencia de supervivencia sin lesión cerebral en bebés prematuros (<32 semanas de gestación) difería entre los dos grupos, utilizamos modelos lineales generalizados (distribución de probabilidad: binomial; función de enlace: log) ajustados para el sitio del ensayo. riesgo relativo y su correspondiente intervalo de confianza del 95%. Para el análisis de sensibilidad, también realizamos este análisis ajustado por edad gestacional. Además, realizamos dos análisis separados: para los recién nacidos con <28 semanas de gestación y con ≥28 semanas de gestación y para los recién nacidos por parto vaginal y cesárea. Los resultados secundarios, incluidas las medidas de resultado primarias individuales (muerte, lesión cerebral), se analizaron de la misma manera. Los datos que incluían datos personales, iniciales e intervenciones se compararon mediante la prueba de χ2 o la prueba exacta de Fisher para variables categóricas y la prueba t o la prueba U de Mann-Whitney para variables continuas, dependiendo de si los datos estaban distribuidos normalmente o asimétricos. Las tendencias de la oxigenación cerebral (crSO2) durante los primeros 15 minutos después del nacimiento se analizaron utilizando modelos lineales mixtos con efectos fijos para el grupo (grupo de espectroscopia de infrarrojo cercano versus grupo de control), y tiempo y efecto aleatorio para el centro. Se utilizó una estructura de covarianza autorregresiva de primer orden. Se dan puntuaciones medias estimadas con intervalos de confianza del 95% para las variables analizadas. Se consideró estadísticamente significativo un valor de AP <0,05. Los análisis estadísticos se realizaron utilizando SAS 9.4 (2002-12, SAS Institute, Cary, NC).

Ningún padre participó en el establecimiento de la pregunta de la investigación o las medidas de resultado, ni tampoco en el desarrollo de planes para el reclutamiento, el diseño o la implementación del estudio. A ningún paciente se le pidió consejo sobre la interpretación o redacción de los resultados. No era política de las instituciones involucradas incluir a los padres o miembros del público en los procesos de planificación o toma de decisiones en el momento en que se planificó el estudio, se presentó a los comités de ética y agencias de financiación y se inició.

De 655 niños que fueron aleatorizados (329 en el grupo de espectroscopia de infrarrojo cercano, 326 en el grupo de control) durante el período de estudio, 607 (304 y 303, respectivamente) se incluyeron en el análisis final (figura 1). Se excluyeron dos recién nacidos porque no había datos de ecografía cerebral disponibles (se perdieron durante el seguimiento). Las características personales y clínicas de las madres y los bebés no difirieron entre los grupos (tabla 1), excepto por un mayor número de fetos con bradicardia en el grupo de espectroscopia de infrarrojo cercano y un mayor número de bebés varones en el grupo de control, aunque ambos fueron de significación límite (P = 0,05 y P = 0,06, respectivamente).

Selección, aleatorización, intervención y seguimiento de los participantes a través del estudio.

Características basales maternas, fetales y neonatales. Los valores son números (porcentajes) a menos que se indique lo contrario.

La incidencia de intervenciones en la sala de partos dentro de los primeros 15 minutos después del nacimiento no difirió entre los grupos, excepto por un número significativamente mayor de recién nacidos que recibieron líquidos intravenosos en el grupo de espectroscopia de infrarrojo cercano (12 (4,0%) versus 2 (0,7%), P =0,007; tabla 2); en cuatro neonatos la administración de líquidos intravenosos estuvo indicada por crSO2. En nueve recién nacidos se indicó soporte respiratorio mediante intubación mediante crSO2. Los valores de CrSO2 en cada minuto durante los primeros 15 minutos después del nacimiento no difirieron entre los grupos (ver figuras complementarias S1 y S2). La FiO2 fue ligeramente mayor en el grupo de espectroscopia de infrarrojo cercano que en el grupo de control en los primeros minutos después del nacimiento (ver tabla complementaria 3), y los valores de SpO2 durante los primeros 15 minutos después del nacimiento fueron similares en ambos grupos (ver tabla complementaria 3).

Intervenciones durante los primeros 15 minutos y las primeras 24 horas después del nacimiento

El resultado primario se evaluó en 607 lactantes (tabla 3). En general, 252 (82,9%) de 304 recién nacidos en el grupo de espectroscopia de infrarrojo cercano sobrevivieron sin lesión cerebral en comparación con 238 (78,5%) de 303 en el grupo de control (riesgo relativo 1,06; intervalo de confianza del 95%: 0,98 a 1,14). Murieron veintiocho recién nacidos (12 (4,0%) en el grupo de espectroscopia de infrarrojo cercano frente a 16 (5,3%) en el grupo de control (riesgo relativo 0,75, 0,33 a 1,70; tabla 3). Después de controlar por edad, el resultado primario tampoco mostró diferencia significativa entre los dos grupos (1,04, 0,98 a 1,12). El resultado primario también fue similar entre los recién nacidos con <28 semanas de gestación y los nacidos con ≥28 semanas de gestación, y en los recién nacidos por cesárea en comparación con los partos vaginales (ver tablas suplementarias 1 y 2) La incidencia de todos los componentes del resultado primario no fue significativamente diferente entre los dos grupos (tabla 3).

Medida de resultado primaria compuesta, medidas de resultado primarias y variables de resultado secundarias a la edad de término o antes del alta, ajustadas según el sitio del ensayo

La incidencia de resultados neonatales secundarios predefinidos no difirió significativamente entre los dos grupos (tabla 3). No se observaron reacciones adversas graves ni eventos adversos graves relacionados con el dispositivo.

En recién nacidos prematuros con <32 semanas de gestación, la monitorización de la saturación de oxígeno del tejido cerebral combinada con intervenciones específicas durante la transición inmediata y la reanimación en los primeros 15 minutos después del nacimiento en comparación con la atención estándar aumentó la supervivencia sin lesión cerebral en un 4,3% (intervalo de confianza del 95% - 1,9% a 10,6%) y disminuyó el riesgo de mortalidad en 1,3% (-2,0% a 4,7%), aunque ambos hallazgos no fueron estadísticamente significativos. La monitorización mediante espectroscopia de infrarrojo cercano no se asoció con reacciones adversas graves ni eventos adversos graves relacionados con el dispositivo.

El nacimiento prematuro tiene efectos de por vida en los resultados del desarrollo neurológico, incluido un mayor riesgo de parálisis cerebral o problemas de aprendizaje, lo que resulta en un alto costo económico para las familias y los sistemas de salud.19 Se estima que 15 millones de recién nacidos nacen en todo el mundo con menos de 37 semanas de gestación anualmente y representan responsable del 35% de los 3,1 millones de muertes neonatales que se producen cada año en el mundo.19

En el ensayo piloto de viabilidad inicial (COSGOD fase I/II),15 la espectroscopia de infrarrojo cercano, además de la monitorización de rutina para guiar el apoyo médico durante la transición inmediata, dio como resultado una reducción relativa del 55,4 % en el riesgo de hipoxia cerebral. Aunque en el presente ensayo más del 50% de los recién nacidos en el grupo de espectroscopia de infrarrojo cercano recibieron intervenciones debido a hipoxia cerebral, no hubo una mejora significativa en crSO2. Sin embargo, este hallazgo debe interpretarse con cautela, ya que el monitoreo por espectroscopia de infrarrojo cercano estaba enmascarado en el grupo de control y, por lo tanto, no se evaluó la calidad de la señal ni los artefactos, mientras que en el grupo de espectroscopia de infrarrojo cercano la señal y su calidad eran visibles y, cuando era necesario. , se realizaron maniobras como el reposicionamiento del sensor para mejorar la señal. Sin embargo, intervalos de confianza similares de los valores de crSO2 en ambos grupos sugieren variaciones y artefactos similares entre los grupos. La ausencia de una mejora en la crSO2 durante los primeros 15 minutos en el grupo de espectroscopia de infrarrojo cercano también podría reflejar la falta de intervenciones efectivas actuales para mejorar la crSO2 en este ensayo. La oxigenación cerebral está influenciada por tres componentes principales: el contenido de oxígeno de la sangre, la perfusión cerebral y el consumo de oxígeno. Cada uno de estos factores está influenciado por varias otras variables, como SpO2, nivel de glucosa en sangre, presión parcial de dióxido de carbono, presión arterial y nivel de hemoglobina.202122 El ensayo SafeBoosC 2 examinó la monitorización mediante espectroscopia de infrarrojo cercano e intervenciones específicas dentro de los primeros 72 horas después del nacimiento en recién nacidos prematuros y reportaron una carga cerebral reducida de hipoxia.23 Aunque existen amplias oportunidades para evaluar y corregir los factores que podrían influir en la crSO2 dentro de las primeras 72 horas después del nacimiento, hay información limitada disponible para la reanimación dentro de los primeros 15 minutos después del nacimiento. . Por lo tanto, las intervenciones en el presente ensayo se limitaron a la titulación de oxígeno, asistencia respiratoria o líquidos intravenosos, o una combinación de estos factores. Los cambios en las variables cardiovasculares, incluida la presión arterial y el gasto cardíaco, se han asociado con cambios en la oxigenación cerebral durante la transición inmediata91024 y se han descrito como predictores de lesión cerebral, incluida la hemorragia intraventricular y la leucomalacia periventricular quística.252627 En el presente ensayo, un número significativamente mayor de recién nacidos En el grupo de espectroscopia de infrarrojo cercano, el grupo de control recibió líquidos por vía intravenosa (tabla 2), en parte indicado por la monitorización de crSO2 para mejorar la cardiocirculación y la perfusión cerebral. Además, se observó una tendencia hacia una mayor tasa de ventilación mecánica después de la reanimación durante el primer día después del nacimiento en el grupo de espectroscopia de infrarrojo cercano. Esto podría explicarse por la mayor tasa de intubaciones durante la reanimación en los primeros minutos después del nacimiento, que también fueron indicadas en parte por la monitorización de crSO2.

La lesión cerebral se determinó mediante ecografía cerebral e incluyó todos los grados de hemorragia intraventricular (grados I-IV), así como leucomalacia periventricular quística. Se incluyeron los grados más bajos de hemorragia intraventricular porque los grados I y II se han asociado con un posible deterioro de las capacidades cognitivas y motoras en bebés prematuros.28 Además, en la ecografía craneal ninguna anomalía se asocia con la menor probabilidad de deterioro del desarrollo.29 Aunque la resonancia magnética Las imágenes pueden haber proporcionado una evaluación más precisa,3031 esto no estaba disponible ni era factible en muchas unidades y, a menudo, es difícil de realizar en recién nacidos prematuros críticamente enfermos. Además, la ecografía craneal se utiliza de forma rutinaria en la mayoría de las unidades de cuidados intensivos neonatales, lo que hace que los resultados de este ensayo sean más generalizables. Por lo tanto, la ecografía craneal se utilizó como método estándar para determinar lesiones cerebrales como hemorragia intraventricular o leucomalacia periventricular quística.

Vale la pena señalar varias limitaciones de este estudio. Más de dos tercios de los recién nacidos elegibles no fueron examinados como resultado del nacimiento inminente o la falta de disponibilidad del equipo de investigación, ya que aproximadamente el 75% de los partos ocurrieron fuera del horario laboral o durante los fines de semana.32 El tamaño de la muestra incluida fue aproximadamente un 10% inferior al tamaño de la muestra calculado. porque el reclutamiento terminó después de cuatro años. Más del 80% de los recién nacidos incluidos nacieron por cesárea, lo cual fue más alto que las tasas de cesárea informadas recientemente.33 El mayor número de recién nacidos incluidos después de una cesárea podría deberse a una ventana de oportunidad más amplia para obtener el consentimiento, ya que las madres no en labor. La ecografía cerebral se realizó localmente y, por lo tanto, a pesar de todos los esfuerzos, no se pudo garantizar el enmascaramiento completo de la asignación al grupo. Dado que el resultado primario incluyó todos los grados de hemorragia intraventricular, la alta variabilidad entre observadores en la clasificación de la hemorragia intraventricular no debería haber influido en los resultados. La supervivencia sin lesión cerebral probablemente estuvo relacionada con mejoras generales en los resultados de los recién nacidos prematuros en comparación con la era previa al juicio. El número de recién nacidos que sobrevivieron sin lesión cerebral fue alto en ambos grupos de nuestro estudio y, por lo tanto, no debería haber influido en los hallazgos.

La monitorización de la saturación de oxígeno del tejido cerebral en combinación con intervenciones específicas durante la transición inmediata y la reanimación después del nacimiento en recién nacidos prematuros <32 semanas de gestación no dio lugar a una supervivencia sustancialmente mayor sin lesión cerebral en comparación con la atención estándar sola. No se observaron reacciones adversas graves ni eventos adversos graves relacionados con el dispositivo cuando se utilizó espectroscopia de infrarrojo cercano. Se necesitan más ensayos para explorar si diferentes grupos de recién nacidos prematuros pueden tener un beneficio sustancial y qué intervenciones guiadas por espectroscopia de infrarrojo cercano podrían mejorar más la oxigenación cerebral.

Se ha descubierto que los recién nacidos prematuros que desarrollaron hemorragia intraventricular tienen una saturación de oxígeno del tejido cerebral significativamente menor durante los primeros minutos después del nacimiento que los recién nacidos sin hemorragia intraventricular.

La asistencia respiratoria guiada y la titulación del oxígeno inspirado fraccionado utilizando la saturación de oxígeno del tejido cerebral además de la monitorización de la saturación arterial de oxígeno (ensayo COSGOD fase I/II) lograron una reducción relativa del 55,4% en la carga de hipoxia cerebral dentro de los primeros 15 minutos después del nacimiento.

En recién nacidos prematuros de <32 semanas de gestación, el resultado primario de supervivencia sin lesión cerebral fue similar en los bebés que recibieron monitorización de la saturación de oxígeno del tejido cerebral combinada con intervenciones específicas durante la transición inmediata y reanimación en los primeros 15 minutos después del nacimiento y aquellos que recibieron tratamiento estándar. cuidado

El ensayo fue aprobado por el comité de ética de la investigación en humanos de cada centro participante: Graz: consejo de ética institucional de la Universidad Médica de Graz (referencia 28 456 ex 15/16); Viena: junta de revisión institucional de la Universidad Médica de Viena (referencia 1823/2017); Innsbruck: consejo ético institucional de la Universidad de Medicina de Innsbruck (referencia 1048/2017); Tübingen: Comité de ética del Instituto Médico de la Universidad Eberhard Karls y del Hospital Universitario de Tübingen (referencia 560/2017BO1); Friburgo: Comité de ética de la Universidad de Friburgo (referencia 612/17); Cork: Comité de ética de la investigación de Cork (referencia ECM 4(1) 17/1/18); Poznan: Comité de Bioética de la Universidad de Ciencias Médicas de Poznan (referencia 484/20); Milán: Comité de ética Milán Área 1 (protocolo n.º 19140/2018); Trieste: Comité de ética Unico Regionale del Friuli Venezia Giulia (referencia PARERE CEUR-2020-Sper-061); Liubliana: Comisión de Ética Médica de la República de Eslovenia (referencia 0120-529/2017/4); Edmonton, Canadá: junta de investigación sobre ética humana (referencia Pro00065767).

Los datos no identificados están disponibles previa solicitud al autor correspondiente ([email protected]) previa aprobación y con un acuerdo de acceso a datos firmado.

Agradecemos a los padres que aceptaron que sus bebés participaran en el ensayo; Tom Goos (Departamento de Pediatría, División de Neonatología, Erasmus MC-Sophia Children's Hospital, Rotterdam, Países Bajos), quien ayudó a realizar el cálculo del tamaño de la muestra; y al público por donar dinero a nuestras agencias de financiación (consulte la sección de financiación); y el Comité Independiente de Seguridad y Monitoreo de Datos: Petra Lemmers (profesora asociada de neonatología, División Mujer y Bebé, Centro Médico Universitario, Utrecht, Países Bajos) y Maximo Vento (profesor de pediatría, director científico, Instituto de Investigación en Salud y Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Valencia, España).

Colaboradores del grupo de estudio COSGOD III:

División de Neonatología, Departamento de Pediatría, Universidad Médica de Graz, Graz, Austria: Christina Wolfsberger, Nariae Baik-Schneditz, Marlies Bruckner, Corinna Binder-Heschl, Daniel Pfurtscheller, Johann Martensen, Nina Höller, Evelyn Ziehenberger, Lukas Mileder; Centro Integral de Pediatría, Departamento de Pediatría y Medicina del Adolescente, División de Neonatología, Cuidados Intensivos y Neuropediatría, Universidad Médica de Viena, Viena, Austria: Angelika Berger (investigadora principal local), Sigrid Baumgartner, Agnes Grill, Michaela Mayr, Judith Rittenschober- Böhm, Michael Schneider; Departamento de Pediatría II, Neonatología, Universidad Médica de Innsbruck, Innsbruck, Austria: Christina Schreiner, Elke Griesmaier, Vera Neubauer, Peter Wöckinger, Anna Posod; Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales, Departamento de Perinatología, División de Ginecología y Obstetricia, Centro Médico Universitario de Ljubljana, Eslovenia: Anja Marolt, Ana Dimnik, Vlasta Lubej Kurtovič; Centro Infantil, University College Cork, Hospital de Maternidad de la Universidad de Cork, Cork, Irlanda: Garvey Aisling, Jurate Panaviene, David Healy, Nahla Ahmed, Ita Herlihy; Departamento de Neonatología, Hospital Infantil Universitario de Tübingen, Alemania: Axel Franz; Neonatologia e Terapia Intensiva Neonatale (TIN) Ospedale dei Bambini “V.Buzzi”, Milán, Italia: Francesca Castoldi, Francesco Cavigioli; Ginekologiczno Położniczy Szpital Kliniczny Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznańiu, Poznań, Polonia: Zuzanna Kozłowska, Marcin Minta, Zuzanna Owsiańska, Sonia Kahtan, Natalia Neumann-Klimasińska, Karolina Wróbel, Agata Kubiaczyk, Katarzyna Kosik, Katarzyna Olek, Michalina Bugiera, Julita Porwolik, Agnieszka Basiukajć, Elzbie ta Czapla, Wojciech Łukaszuk, Katarzyna Gryczka, Dobrochna Naskręcka, Jan Mazela, Marta Szymankiewicz-Bręborowicz; División de Neonatología y Medicina de Cuidados Intensivos Pediátricos, Centro de Pediatría y Medicina del Adolescente, Centro Médico – Universidad de Friburgo, Facultad de Medicina, Universidad de Friburgo, Friburgo, Alemania: Daniel Klotz, Jana Baumgartner; Instituto de Salud Materna e Infantil, “IRCCS Burlo Garofolo”, Trieste, Italia: Jana Bembich, Laura Travan; Departamento de Pediatría, Universidad de Alberta, Edmonton, Alberta, Canadá: Po-Yin Cheung.

Colaboradores: GP y GMS conceptualizaron y diseñaron el estudio. GP, KG, EMD, LS, LG, TS, HF, LK, JB, UKK, LKC y GMS supervisaron y coordinaron el estudio en diferentes sitios. Todos los autores contribuyeron a la adquisición y preparación de los datos del estudio. AV y GP realizaron los análisis estadísticos. Todos los autores contribuyeron a la interpretación de los hallazgos. GP, AV y GMS redactaron el manuscrito. Todos los autores revisaron críticamente el manuscrito en busca de contenido intelectual importante. Todos los autores aprovaron el manuscrito final. GP es garante del estudio. GP, EMD y GMS obtuvieron financiación. El autor correspondiente, GP, certifica que todos los autores enumerados cumplen con los criterios de autoría y que no se ha omitido ningún otro que cumpla con los criterios.

Financiamiento: este ensayo fue financiado por el Fondo Austriaco para la Ciencia (Fonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung (FWF) Austria) a través de una subvención incondicional y sin restricciones (KLI 586-B31). El Centro de Investigación Clínica HRB en University College Cork apoyó el estudio en el Centro Infantil, University College Cork, Hospital de Maternidad de la Universidad de Cork, Cork, Irlanda. GMS recibió la Cátedra de Reanimación Neonatal de la Heart and Stroke Foundation/Universidad de Alberta, un nuevo investigador nacional de la Heart and Stroke Foundation de Canadá y un nuevo investigador de Alberta de la Heart and Stroke Foundation de Alberta. Esta investigación fue facilitada por el Instituto de Investigación de Salud de Mujeres y Niños a través del apoyo de la Fundación del Hospital Infantil Stollery. Los patrocinadores y financiadores del ensayo no tuvieron influencia en la recopilación, el análisis y la interpretación de los datos; en la redacción del informe; y en la decisión de enviar el artículo para su publicación.

Intereses en conflicto: todos los autores han completado el formulario de divulgación uniforme del ICMJE en www.icmje.org/disclosure-of-interest/ y declaran: apoyo del Fondo Austriaco para la Ciencia y el Centro de Investigación Clínica HRB de la Universidad de Cork para el trabajo presentado, y de la Fundación Stollery Children's Hospital facilitada por el Instituto de Investigación de Salud de Mujeres y Niños; no tener relaciones financieras con ninguna organización que pueda tener interés en el trabajo presentado en los tres años anteriores; ninguna otra relación o actividad que pueda parecer haber influido en el trabajo presentado.

El garante del estudio (GP) afirma que el manuscrito es un relato honesto, preciso y transparente del estudio que se informa; que no se han omitido aspectos importantes del estudio; y que se haya explicado cualquier discrepancia con respecto al estudio tal como se planeó originalmente (y, si corresponde, se registró).

Difusión a los participantes y a las comunidades públicas y de pacientes relacionados: los autores planean presentar los resultados del ensayo en congresos nacionales e internacionales. Los resultados se pondrán a disposición del público en las páginas de inicio de las instituciones participantes y se buscarán comunicados de prensa en cooperación con el departamento de prensa de cada institución.

Procedencia y revisión por pares: No encargado; Revisado externamente por pares.

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